Fille d'un prêtre et chanteuse d'église dès son enfance, elle apprend l'harmonica et la batterie, dont elle joue dans les messes. Elle est engagée à 14 ans par la Hot Harlem Revue de Sammy Green, troupe itinérante du Sud qui la présente comme une nouvelle Bessie Smith en raison de sa carrure et de sa voix puissante. En 1951, Dan Robey la remarque et la prend sous contrat chez Peacock. Pour son premier disque, « Partnership Blues », elle est accompagnée par l'orchestre du trompettiste Joe Scott. Avec le Johnny Otis Show, elle créé avec brio le « Hound Dog » (Peacock, 1952) de Leiber & Stoller (Otis s'en est aussi attribué la paternité) dans un style rhythm'n' blues au rythme très marqué auquel Pete Lewis contribue avec un solo de guitare mémorable. Son interprétation, d'une force exceptionnelle, n'a d'égal que l'excellent groupe qui l'accompagne, et ses trente premiers enregistrements de 1951-1953 avec Johnny Otis sont tous d'un haut niveau. La célère reprise de « Hound Dog » par Elvis Presley en 1956, puis par Jerry Lee Lewis, lui fait une certaine publicité, mais après plusieurs disques réussis pour Peacock, à partir de 1957, elle vivote sur la Côte Ouest des Etats-Unis sans orchestre régulier et sombre peu à peu dans l'oubli. Elle enregistre pour les marques californiennes Baytone (1961), Sotoplay (1963) et Kent (1964).

Le renouveau du blues des années 60 la remettra en selle. Elle participe en 1965 à la tournée européenne de l'American Folk Blues Festival, et au festival de jazz de Monterey en 1966. Le public est séduit par son dynamisme, et on lui propose un nouveau contrat de disques. Elle est accompagnée par de brillants musiciens comme Fred McDowell, Buddy Guy, Big Walter Horton et Eddie Boyd (Big Mama In Europe, 1965). C'est ensuite Vol.2 (1966), Big Mama And The Chicago Blues Band (1967) avec James Cotton, Otis Spann et Muddy Waters. Elle enregistre alors Ball And Chain (1968) dont la chanson-titre inspire Janis Joplin. Le succès de celle-ci, qui chante sur scène une longue et émouvante version électrique de son « Ball And Chain » lui fait une grande publicité. Sa carrière en est plus encore relancée. Après un Stronger Than Dirt (1969) plus commercial, elle grave plusieurs albums pour Vanguard et Mercury (The Way It Is, Maybe et She's Back, 1970) et chante dans les clubs californiens avec un groupe remarquable, comprenant George Smith à l'harmonica. Bien plus que funky, Sassy Mama (1975) avec Cornell Dupree à la guitare, reste un de ses meilleurs disques. Elle propose de nouvelles versions de « Hound Dog » et « Ball And Chain » dans Jail (1975), enregistré en public dans une prison. Mais après Mama's Pride (1978) et Live Together (1979) l'abus de drogues et d'alcool lui fait perdre tout son poids légendaire et, très amaigrie, elle enregistre, pour le San Francisco Blues Festival Vol.3, son ultime témoignage discographique, d'une bonne qualité comme toute son œuvre.